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近日，中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組受酶催化獨特的斷鍵模式啟發(fā)，發(fā)展了光催化甲硫氨酸選擇性脫硫策略。這一策略可精準地對多肽進行編輯，拓展了多肽修飾的化學空間，并促進了硫鎓化學在自由基反應中的應用。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是輔酶因子，參與SAM依賴型甲基轉(zhuǎn)移酶和SAM自由基酶等催化的各類反應，介導生命體中各式各樣的化學轉(zhuǎn)化過程。一般而言，SAM自由基酶通過引發(fā)SAM分子中S?C(5′) 鍵的均裂，產(chǎn)生高度活潑的5′-脫氧腺苷自由基和甲硫氨酸，進而驅(qū)動后續(xù)的化學轉(zhuǎn)化過程。2010年，美國康奈爾大學Lin課題組發(fā)現(xiàn)了非典型的SAM自由基酶——白喉酰胺生物合成酶Dph2。Dph2酶可引發(fā)SAM分子中S?C(γ) 鍵的均裂，形成3-氨基-3羧基丙基自由基（ACP?），進而修飾蛋白質(zhì)翻譯延伸因子EF2的組氨酸殘基。

黃蔚課題組長期從事多肽/蛋白藥物相關(guān)研究，致力于發(fā)展新穎、實用的修飾新方法，助力多肽蛋白質(zhì)藥物開發(fā)。前期研究表明，在萬古霉素中引入硫鎓片段，能夠提高對萬古霉素耐藥菌株的抑菌效果并改善其成藥性。受上述Dph2酶的斷鍵模式啟發(fā)，課題組開發(fā)了獨特的甲硫氨酸選擇性的脫硫編輯策略，區(qū)別于已報道的甲硫氨酸修飾策略。這一策略先選擇性地將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為硫鎓，隨后通過光催化模式觸發(fā)基于硫鎓的分子內(nèi)自由基取代反應，釋放出ACP類自由基，進而被受體所捕獲得到穩(wěn)定的修飾產(chǎn)物。該策略具有反應條件溫和、反應效率高、氨基酸兼容性好等優(yōu)點。

研究發(fā)現(xiàn)，在光催化劑、NHC-BH3還原劑存在的條件下，通過藍光燈照射，多肽硫鎓可形成目標自由基，隨后與活化烯烴反應形成目標產(chǎn)物。對照實驗顯示，光催化劑、還原劑和光照對反應的發(fā)生均至關(guān)重要，缺一不可。研究將不同類型的自由基受體以及功能片段組裝到多肽上，顯示出該策略在快速構(gòu)建多樣性多肽偶聯(lián)物方面的潛力。進一步，研究考察含有不同氨基酸類型和長度的多肽，揭示了該策略在氨基酸類型方面良好的兼容性，包括通常在自由基反應中較為敏感的色氨酸、酪氨酸、組氨酸等。同時，該脫硫策略對含有多個甲硫氨酸的多肽也可實現(xiàn)選擇性脫硫編輯，表現(xiàn)出在復雜底物的結(jié)構(gòu)修飾中的潛力。

科研人員將該策略應用到多肽的環(huán)化中，實現(xiàn)了包含N端-側(cè)鏈相連、側(cè)鏈-側(cè)鏈相連等不同連接類型的環(huán)肽產(chǎn)物以及單環(huán)肽和雙環(huán)肽等多種環(huán)肽產(chǎn)物的構(gòu)建。由于通過脫硫策略形成的產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)是通過碳碳鍵連接，在產(chǎn)物的代謝穩(wěn)定性方面具有優(yōu)勢。

5月5日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國化學會志》（JACS）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的支持。

甲硫氨酸選擇性脫硫策略過程