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中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所陳以昀課題組與鄭州大學(xué)藍(lán)宇課題組合作，在大位阻醛的精準(zhǔn)合成方面取得進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制了硫酚催化的自由基氫甲?；路椒ǎ瑢?shí)現(xiàn)了四取代大位阻烯烴的高效轉(zhuǎn)化（收率45%至60%），解決了空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致傳統(tǒng)方法難以合成該類醛基分子的科學(xué)難題。

醛基作為關(guān)鍵藥效團(tuán)，廣泛存在于抗腫瘤、抗感染藥物中，但其高反應(yīng)活性易與生物大分子發(fā)生脫靶共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致毒副作用。研究表明，在醛基α位引入大位阻基團(tuán)產(chǎn)生空間屏蔽效應(yīng)，可同時(shí)保留藥物活性并降低反應(yīng)性，為藥物安全性設(shè)計(jì)提供新路徑。但是，傳統(tǒng)金屬催化氫甲酰化難以克服大位阻烯烴空間排斥的問(wèn)題，現(xiàn)有自由基氫?；w系無(wú)法實(shí)現(xiàn)非活化大位阻烯烴轉(zhuǎn)化。

基于前期烷氧自由基研究，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)烷氧自由基α位HX消除新反應(yīng)性，并據(jù)此開(kāi)發(fā)新型試劑N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，實(shí)現(xiàn)甲酰自由基高效可控產(chǎn)生。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制了硫酚催化的自由基氫甲酰化體系：以N-氯甲氧基試劑為甲酰自由基源，通過(guò)3,5-三氟甲基硫酚催化實(shí)現(xiàn)氫原子轉(zhuǎn)移，完成四取代大位阻烯烴高效轉(zhuǎn)化。理論計(jì)算顯示，硫酚催化劑通過(guò)降低氫原子轉(zhuǎn)移能壘，加速催化循環(huán)，解決未活化大位阻烯烴的加成難題。這一方法通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控醛基α位空間位阻，在保留藥物靶向功能的同時(shí)降低脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)，為PROTAC降解劑與抗體藥物偶聯(lián)物關(guān)鍵中間體合成提供了新策略。

相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（JACS）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

硫酚催化自由基氫甲?；虏呗?/span>