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抑郁癥是21世紀(jì)最常見(jiàn)、最具全球性影響力的精神類疾病之一。盡管現(xiàn)有抗抑郁藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，但仍有約三分之一的患者屬于難治型抑郁癥，對(duì)現(xiàn)有藥物治療反應(yīng)不佳。抑郁癥患者所表現(xiàn)的快感缺失、焦慮障礙等核心癥狀與A10多巴胺能神經(jīng)元調(diào)控網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。A10多巴胺能神經(jīng)元位于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），其軸突主要投射至伏隔核、杏仁核、嗅球節(jié)以及前額葉皮層等腦區(qū)，參與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)、認(rèn)知等多種大腦高級(jí)功能。A10多巴胺能神經(jīng)元亞型功能紊亂被認(rèn)為與抑郁癥、精神分裂癥等多種精神疾病密切相關(guān)。盡管基于人多能干細(xì)胞（hPSCs）分化的A9多巴胺能神經(jīng)元亞型已應(yīng)用于帕金森病細(xì)胞治療并進(jìn)入臨床研究，針對(duì)A10亞型的體外分化卻鮮有突破，其特異性分化機(jī)制與功能仍未明晰。因此，建立特異性A10多巴胺能神經(jīng)元亞型的分化方法，并驗(yàn)證其在抑郁癥病理模型中的功能作用，對(duì)難治型抑郁癥等精神類疾病治療策略的開(kāi)發(fā)具有重要意義。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心陳躍軍研究組和復(fù)旦大學(xué)熊曼研究組合作，建立了人多能干細(xì)胞高效定向分化為A10多巴胺能神經(jīng)元亞型的新方法，解析了A10多巴胺能神經(jīng)元亞型特化的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，移植的人干細(xì)胞來(lái)源的A10多巴胺能神經(jīng)元能夠特異性整合入成年小鼠神經(jīng)環(huán)路，重建獎(jiǎng)賞相關(guān)多巴胺神經(jīng)環(huán)路，并顯著改善小鼠的抑郁樣與焦慮樣行為。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性篩選A10多巴胺能神經(jīng)元亞型特化的關(guān)鍵信號(hào)調(diào)控因子，建立了高效誘導(dǎo)hPSCs分化為A10多巴胺能神經(jīng)元亞型的體外分化體系，并揭示Notch信號(hào)通路對(duì)有絲分裂后的A10亞型細(xì)胞特化具有重要作用。利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與膜片鉗電生理技術(shù)，研究人員從分子與功能層面對(duì)分化所得A10多巴胺能神經(jīng)元的亞型特性進(jìn)行了全面驗(yàn)證。研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)論將人源A10多巴胺能神經(jīng)元原位移植至VTA還是異位移植至伏隔核，移植細(xì)胞均能準(zhǔn)確投射至內(nèi)源A10亞型多巴胺神經(jīng)元的靶標(biāo)腦區(qū)，特異性整合入宿主神經(jīng)環(huán)路。這一結(jié)果表明，A10多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的亞型特異性與精準(zhǔn)的神經(jīng)環(huán)路整合能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)建立表達(dá)HM3Dq的化學(xué)遺傳學(xué)工具細(xì)胞系，特異性激活移植的A10多巴胺能神經(jīng)元后，移植小鼠在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗焦慮與抗抑郁表型。該研究不僅建立了A10多巴胺能神經(jīng)元亞型分化的新技術(shù)，也為難治性抑郁癥等精神類疾病的治療提供了新策略和理論支撐。8月11日，相關(guān)研究成果以Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors為題，發(fā)表在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及上海市科委的支持。論文鏈接機(jī)理模式圖