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近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李佳和臨港實驗室研究員臧奕合作，報道了高血糖可通過調(diào)節(jié)中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬的神經(jīng)元CCL2及神經(jīng)免疫細胞活化，從而促進糖尿病小鼠焦慮行為。有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮障礙在糖尿病人群中有較高發(fā)生率，并損害糖尿病治療的依從性。但是，針對糖尿病患者焦慮癥的綜合干預(yù)方案有限。這是由于傳統(tǒng)抗焦慮藥物可能加重代謝問題，使患者難以在治療中獲益。因此，探討糖尿病-焦慮共病機制是解決問題的關(guān)鍵途徑。長期以來，“中樞胰島素抵抗”被認為是糖尿病患者焦慮障礙的主要誘因。然而，最新研究揭示，全腦胰島素受體敲除小鼠模型未出現(xiàn)焦慮表型。這一發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑了“中樞胰島素抵抗”理論的可靠性。因此，亟需探索新機制以揭示糖尿病-焦慮障礙共病的發(fā)生機制。糖尿病治療的臨床觀察表明，使用非依賴胰島素的降糖藥物與較低的焦慮障礙風(fēng)險相關(guān)，提示高血糖可能是糖尿病并發(fā)焦慮癥的主要原因。然而，高血糖調(diào)控焦慮障礙的因果關(guān)系和具體機制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和精神疾病患者的外周血液中多種趨化因子水平升高。由此，研究人員提出了高血糖引起特定趨化因子升高以促發(fā)焦慮癥這一科學(xué)假設(shè)。該研究通過STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型來評估小鼠焦慮行為，并篩查焦慮相關(guān)腦區(qū)及外周組織中趨化因子的表達變化，發(fā)現(xiàn)CCL2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周均顯著上調(diào)。CCL2的全身敲除可緩解焦慮行為，表明其在糖尿病相關(guān)焦慮中的重要作用。進一步，研究通過特異性抑制外周或中樞CCL2發(fā)現(xiàn)，僅抑制中樞CCL2能夠改善焦慮癥狀，而外周CCL2的抑制無效，表明糖尿病小鼠的焦慮行為主要依賴中樞系統(tǒng)中的CCL2。同時，CCL2的表達集中在中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)，且特異性定位于神經(jīng)元。細胞實驗揭示，高血糖可通過激活神經(jīng)元滲透壓感受器TonEBP，轉(zhuǎn)錄上調(diào)神經(jīng)元CCL2表達，從而促進焦慮行為發(fā)生。機制研究發(fā)現(xiàn)，CCL2通過與其受體CCR2結(jié)合，激活神經(jīng)免疫細胞尤其是小膠質(zhì)細胞和外周入侵的單核細胞，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，并加劇焦慮行為。藥理學(xué)干預(yù)實驗顯示，廣譜神經(jīng)免疫抑制劑及CCR2抑制劑均可緩解焦慮癥狀。同時，在高脂誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，TonEBP-CCL2-焦慮軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。進一步，研究顯示，中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)的神經(jīng)元特異性CCL2過表達可誘發(fā)焦慮行為?；谔悄虿』颊叩霓D(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的TonEBP-CCL2軸及相關(guān)炎癥通路在糖尿病患者大腦中上調(diào)，表明這一機制或在臨床上具有重要意義。上述研究揭示了糖尿病小鼠焦慮行為的神經(jīng)炎癥機制，并強調(diào)了該機制在外周代謝紊亂與焦慮障礙的疾病交互中的關(guān)鍵作用。5月6日，相關(guān)研究成果以Neuronal CCL2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes為題，發(fā)表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海市市級科技重大專項等的支持。論文鏈接神經(jīng)元CCL2作為糖尿病和焦慮障礙的疾病交互關(guān)鍵機制